Tóm tắt

Mở đầu: Bệnh thuyên tắc huyết khối (BTTHK) làm tăng bệnh suất và tử suất bệnh nhân ung thư. Tuy vậy, BTTHK vẫn chưa được chẩn đoán và điều trị đúng mực. Heparin trọng lượng phân tử thấp liên tục trong 3 tháng đầu chưa sẵn có cho việc điều trị BTTHK trên bệnh nhân ung thư tại Việt Nam.

Mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng các trường hợp BTTHK tái phát khi đang điều trị kháng đông kháng vitamin K.

Phương pháp nghiên cứu: Trình bày loạt ca lâm sàng.

Kết quả: Ba bệnh nhân ung thư có biến cố BTTHK mới khi đang điều trị BTTHK bằng kháng đông acenocoumarol dù INR được giữ ổn định ở ngưỡng điều trị khuyến cáo hoặc cao hơn. Việc chuyển sang sử dụng heparin trọng lượng phân tữ thấp (enoxaparin) giúp giải quyết hoàn toàn BTTHK trên 2 bệnh nhân nhưng chỉ giúp giảm triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân thứ 3.

Bàn luận: Bệnh sử tự nhiên bệnh thuyên tắc huyết khối nặng nề hơn ở bệnh nhân ung thư so với bệnh nhân không ung thư và có khuynh hướng đề kháng kháng đông kháng vitamin K. Heparin trọng lượng phân tử thấp hiệu quả hơn và ít gây biến chứng chảy máu hơn so với kháng đông kháng vitamin K trên nhóm bệnh nhân này. Mặc dù đã được theo dõi sát và điều trị tích cực, BTTHK trên 3 bệnh nhân này đề kháng với trị liệu thường quy BTTHK tại Việt Nam: heparin trọng lượng phân tử thấp chuyển tiếp bởi kháng đông kháng vitamin K. Các trường hợp lâm sàng này giúp báo động việc cần tuân thủ khuyến cáo của các hội nghề nghiệp sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp trong ít nhất 3 tháng đầu.

Kết luận: Heparin trọng lượng phân tử thấp nên được xem xét sử dụng trong ít nhất 3 tháng đầu cho bệnh nhân ung thư biểu hiện BTTHK.

Từ khóa: bệnh thuyên tắc huyết khối, ung thư, heparin trọng lượng phân tử thấp, kháng đông kháng vitamin K.

Thrombo-embolic disease resistant to antivitamin K anticoagulants

Lê Thượng Vũ*

ABSTRACT

Introduction: Thromboembolic disease causes high morbidity and mortality in cancer patients. Anyway, the disease was frequently under diagnosed and under treated. Low molecular weight heparin (LMWH) in the first three months was not available as an indication for cancer related thromboembolic disease in Viet Nam.

Objectives: To study clinical characteristics of recurrent events in patients with thrombo-embolic diseases treated by antivitamin K anticoagulants.

Methods: case reports

Results: Three cases with new thromboembolic events during treatment by acenocoumarol although INR was kept at recommended or higher level. LMWH helped to resolve the thromboembolic disease in two cases and to reduce the symptoms in another.

Discussion: Natural history of thromboembolic disease was more severe in cancer patients in comparision to non cancer ones and has a tendency to resist to antivitamin K anticoagulants. LMWH was more effective with less bleeding events than antivitamin K anticoagulants in these patients. Although the three cases were followed and treated carefully by conventional anticoagulants (LWMH and antivitamin K anticoagulants), their thromboembolic diseases resisted to this treatment. The cases were the alarm underlying the necessary of following the recommended treatment for cancer related thromboembolic diseases by the professional societies.

Conclusion: LMWH at the first three months should be consired for cancer related thromboembolic diseases.

Keywords: cancer, thromboembolic disease, low molecular weight heparin, antivitamin K anticoagulants.

Mở đầu

Ung thư làm tăng nguy cơ bệnh thuyên tắc huyết khối (BTTHK) từ 4-6 lần và bệnh nhân ung thư chiếm 10-25% bệnh nhân bệnh thuyên tắc huyết khối cấp (5). Tử vong của bệnh nhân bệnh thuyên tắc huyết khối có ung thư cao hơn tử vong ở bệnh nhân chỉ có hoặc bệnh thuyên tắc huyết khối hoặc ung thư (2). Điều trị kháng đông thất bại cao gấp 2-3 lần ở bệnh nhân BTTHK có ung thư, đặc biệt khi điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K (5). Khuyến cáo của các Hội chuyên môn đề nghị sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp điều trị BTTHK ở bệnh nhân ung thư ít nhất trong 3 tháng đầu (3-6 tháng) (6,7). Ở Việt Nam, điều trị thường quy BTTHK là LMWH chuyển tiếp bởi kháng đông kháng vitamin K (3). Các vấn đề cho việc sử dụng LMWH liên tiếp trong 3 tháng đầu bao gồm việc chưa được thông qua bởi Bộ Y Tế cho chỉ định điều trị trên bệnh nhân ung thư có BTTHK dẫn đến việc không thanh toán bảo hiểm và khó khăn trong thực hành như sử dụng LMWH tiêm dưới da trong thời gian kéo dài làm cách thức điều trị được khuyến cáo này chưa được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam. Trong bài này, chúng tôi trình bày 3 trường hợp lâm sàng của BTTHK trên bệnh nhân ung thư và chiến lược điều trị của những bệnh nhân này, gồm cả vai trò của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH).

Các ca lâm sàng

Bệnh nhân 1: ĐTH nữ, 49 tuổi, carcinoma tuyến PQP giai đoạn IV di căn xương chẩn đoán 7/2008. Thuyên tắc phổi được chẩn đoán một cách tình cờ cùng lúc với ung thư phổi nhờ CT scan lồng ngực có cản quang. Ở thời điểm chẩn đoán, bệnh nhân không triệu chứng huyết khối tĩnh mạch chi dưới và siêu âm tĩnh mạch chi dưới âm tính. Trong thời gian làm chẩn đoán, LMWH được sử dụng và mở cửa sổ khi bệnh nhân được chỉ định làm thủ thuật xâm lấn (sinh thiết). Acenocoumarol (kháng đông kháng vitamin K) được dùng và hiệu chỉnh cho đạt INR từ 2-3. INR đạt ngưỡng điều trị sau 3 tuần và bệnh nhân được cho xuất viện điều trị ngoại trú sau khi đã hóa trị thích hợp theo hội chẩn. Bệnh nhân được thử INR mỗi 3 ngày. INR dao động 2-3. Bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đau chân phải và siêu âm có huyết khối tĩnh mạch. Bệnh nhân được chỉ định dùng acenocoumarol liều tăng hơn giúp đạt INR trong khoảng 3-4, các thức ăn có vitamin K được khuyến cáo ngưng dùng. INR ổn định sau 2 tuần ở ngưỡng này, bệnh nhân lại có triệu chứng đau chân trái. Siêu âm huyết khối tĩnh mạch 2 bên trong đó bên P tắc tĩnh mạch đùi sâu chân phải và tĩnh mạch khoeo chân trái do huyết khối.

Bệnh nhân được chỉ định sử dụng enoxaparin liều điều trị 1mg/kg tiêm dưới da 2 lần/ngày. Lâm sàng cải thiện ngoạn mục với giảm triệu chứng huyết khối tĩnh mạch. Siêu âm kiểm tra: tắc bán phần tĩnh mạch đùi phải và dãn tĩnh mạch sâu chân trái. Bệnh nhân được duy trì enoxaparin trong 6 tháng (trong thời gian hóa trị carboplatin + gemcitabine). Sau ngưng hóa trị với đáp ứng chung cuộc là đáp ứng một phần, bệnh nhân được chuyển sang acenocoumarol uống.

Đồng thời với phát hiện bệnh tái tiến triển sau 3 tháng dừng hóa trị, bệnh nhân được phát hiện có triệu chứng huyết khối tĩnh mạch chân trái. Siêu âm huyết khối tĩnh mạch chân trái gây tắc bán phần và không có huyết khối tĩnh mạch chân phải. Hóa trị dòng 2 với docetaxel được thực hiện. Enoxaparin được tái sử dụng và một lần nữa giúp cải thiện triệu chứng cơ năng huyết khối tĩnh mạch sâu. Sau điều trị bước 2, bệnh nhân tự ý dùng thuốc nam không tiếp tục hóa trị. Bệnh tử vong sau 23 tháng điều trị do suy hô hấp cấp (khó thở tiến triển, thâm nhiễm phổi kèm sốt, tràn dịch màng phổi lượng nhiều) có thể do viêm phổi và/hoặc thuyên tắc phổi.

Bệnh nhân 2: LGN nam 47 tuổi, chẩn đoán carcinoma tuyến phế quản phổi di căn gan. Trong thời gian nằm viện, huyết khối tĩnh mạch chân phải và thuyên tắc phổi điều trị đáp ứng bước đầu với enoxaparin và acenocoumarol. Khi bệnh nhân xuất viện điều trị ngoại trú với kháng đông kháng antivitamin K đơn thuần, triệu chứng huyết khối tĩnh mạch chi dưới phải tái tiến triển nhanh chóng kèm phù và đau chân trái khiến bệnh nhân phải tái khám sớm. Tại thời điểm này INR đạt qua 2 lần kiểm 3,8-4,3. Kiểm tra ghi nhận huyết khối lan rộng: huyết khối tĩnh mạch chủ dưới (hình 2). Bệnh nhân được ngưng kháng đông uống và thay bằng enoxaparin tiêm dưới da 1mg/kg 2 lần/ngày. Triệu chứng lâm sàng cải thiện tốt với điều trị. Enoxaparin được duy trì liên tục trong thời gian điều trị ung thư. Siêu âm tĩnh mạch kiểm tra ghi nhận huyết khối tĩnh mạch tồn lưu chân phải dù điều trị kháng đông LMWH. Mặc dầu hóa trị tích cực ở bước 1 với carboplatin và paclitaxel 3 chu kỳ, bệnh tiến triển dù hóa trị. Bác sĩ điều trị quyết định ngưng hóa trị sau khi bước 2 bằng docetaxel 3 chu kỳ cũng không mang lại đáp ứng điều trị nào. Bệnh nhân tử vong do ung thư lan rộng sau 8 tháng điều trị (di căn hạch thượng đòn, trung thất chèn ép gây triệu chứng khó thở, tràn dịch màng phổi lượng nhiều, di căn gan) và/hoặc biến chứng của BTTHK.

Hình 1: Hình ảnh học bệnh nhân LGN có huyết khối động mạch liên thùy dưới hai bên phải và trái.

Bệnh nhân 3: LN nữ, 54 tuổi, Carcinom tuyến PQP giai đoạn IV di căn xương, thượng thận 5/2015. 6/2015 phù chân phải siêu âm có huyết khối tĩnh mạch chậu và đùi khoeo chân phải. 7/2015 đáp ứng tốt với điều trị kháng đông ban đầu: enoxaparin và chuyển tiếp qua acenocoumarol. 8/2015 tái phát triệu chứng phù và đau chân phải khi đang dùng acenocoumarol với INR đạt qua 2 lần kiểm 1,9-2,5. Tăng INR cho đạt ngưỡng 3-4; INR dao động 3,9-5,1 nhưng lâm sàng vẫn còn triệu chứng phù và đau chân phải; siêu âm tắc hoàn toàn tĩnh mạch đùi khoeo chân phải do huyết khối. Bệnh nhân được chỉ định sử dụng enoxaparin tiêm dưới da 1mg/kg 2 lần/ngày. Lâm sàng bệnh nhân đáp ứng một phần về triệu chứng cơ năng: hết phù và đau chân phải nhưng siêu âm tĩnh mạch kiểm tra vẫn còn huyết khối tồn lưu. Bệnh nhân được tăng liều LMWH 20% sau 1 tháng điều trị bằng LMWH khi kiểm tra ghi nhận không có đáp ứng trên siêu âm. Kết quả điều trị đang được cập nhật. Về điều trị đặc hiệu ung thư, bệnh nhân đã ngừng điều trị hóa trị với carboplatin, paclitaxel, bevacizumab sau 6 chu kỳ với kết quả bệnh đáp ứng một phần. Bệnh nhân được theo dõi sát mỗi tháng bằng X quang, mỗi 2 tháng bằng CT scan đến khi bệnh tái tiến triển để hóa trị bước 2.

Bàn luận

Đặc điểm nhân chủng học

Có 2 bệnh nhân nữ, 1 bệnh nhân nam. Nam hoặc nữ không là yếu tố nguy cơ của BTTHK tái phát trong 3 tháng đầu điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K (4). Các bệnh nhân chúng tôi có tuổi dao động trong khoản 47-54.

Tiêu chuẩn xác nhận không đáp ứng điều trị (đề kháng) kháng đông

Heit và cộng sự định nghĩa tái phát như huyết khối tĩnh mạch/thuyên tắc phổi ở vị trí trước đó không bị hoặc ở vị trí đã xác nhận hết huyết khối tĩnh mạch hoặc thuyên tắc phổi một ít lâu trước đó (11). Prandoni và cộng sự đề nghị tiêu chí khách quan chẩn đoán tái phát bệnh thuyên tắc huyết khối trên siêu âm: không đè xẹp một tĩnh mạch trước đó bình thường hoặc tăng đường kính tĩnh mạch gần nơi có huyết khối 4mm so trước dù đè ép (11). Tác giả đề nghị loại trừ tái phát nếu tăng đường kính dưới 4mm và DDimer âm tính (11). Linkins đề nghị độ dài cục huyết khối tăng trên 9cm giúp chẩn đoán tái phát (11). Một bệnh nhân tái phát khi đang điều trị hiệu quả có nghĩa là thuốc không hiệu quả hoặc đề kháng trị liệu kháng đông (2). Như vậy, bệnh nhân được xem là không đáp ứng điều trị kháng đông kháng vitamin K nếu INR được kiểm ít nhất 2 lần cho kết quả trong ngưỡng điều trị hoặc cao hơn, thời gian giữa 2 lần kiểm ít nhất là 48 giờ; có hoặc không triệu chứng cơ năng bệnh thuyên tắc huyết khối mới và xác nhận có tổn thương BTTHK mới trên cận lâm sàng (huyết khối ở vị trí mới hoặc lan rộng khỏi vị trí ban đầu) trên siêu âm tĩnh mạch hoặc CT scan lồng ngực có cản quang (2). Cả 3 bệnh nhân nêu trên vì vậy đều thỏa tiêu chuẩn của không đáp ứng điều trị với kháng đông.

Cần loại trừ các nguyên nhân và/hoặc yếu tố nguy cơ gây đề kháng: không tuân thủ điều trị, liều chưa đủ, bệnh tăng đông di truyền, các chứng tăng đông mắc phải (đặt đường truyền trung tâm, phẫu thuật mới đây), ngưng kháng đông làm thủ thuật, dùng thuốc (tamoxifen, bevacizumab), bất động kéo dài, suy tim, hút thuốc và chứng viêm đại tràng, ung thư mới chẩn đoán, trẻ < 65 tuổi và thuyên tắc phổi là bệnh cảnh khởi phát (2). Trên 3 bệnh nhân này, ung thư dường như là yếu tố nguy cơ duy nhất ngoài tuổi của bệnh nhân hầu hết là dưới 65.

Kết quả điều trị bệnh thuyên tắc huyết khối

Trong 3 tháng đầu điều trị kháng đông kháng vitamin K, BTTHK tái phát xảy ra trên 6.6% bệnh nhân di căn xa và 3.2% chưa di căn xa (10). Như vậy so với bệnh nhân không ung thư, dù điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K trong giai đoạn này bệnh nhân ung thư có nhiều nguy cơ hơn (3.2 lần) mắc BTTHK tái phát (ĐTC95%, 2.4-4.3) (11). Tuy vậy, bệnh nhân ung thư cũng nhiều nguy cơ xuất huyết hơn gấp 2.0 lần (ĐTC 95%, 1.4-2.9) (11). Hutten ghi nhận kháng đông kháng vitamin K đủ liều có thể hiệu quả trên bệnh nhân ung thư có BTTHK nhưng các bệnh nhân này bị tăng nguy cơ mắc BTTHK tái phát so với bệnh nhân không ung thư (7). Lee ghi nhận các bệnh nhân có huyết khối khi đang điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K có thể điều trị hiệu quả bằng LMWH (9). Kết quả này tương tự báo cáo chúng tôi trong vòng 5 năm qua hầu hết bệnh nhân BTTHK trên bệnh nhân ung thư vẫn được điều trị chính bằng kháng đông kháng vitamin K; và riêng ở những ca tái phát BTTHK như các ca báo cáo, LMWH giúp ngừa tái phát trên hầu hết các trường hợp.

Luk và cộng sự 2001 hồi cứu 877 bệnh nhân BTTHK điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K ở 3 bệnh viện trong vòng 27 tháng (8). BTTHK tái phát là 32 bệnh nhân dù đang dùng warfarin (8). 63% bệnh nhân tái phát (20/32) có ung thư so với 30% (253/845) bệnh nhân không tái phát có ung thư (8). Tất cả 32 bệnh nhân tái phát đều được điều trị bằng dalteparin; 3 bệnh nhân (9%) có triệu chứng BTTHK tái phát dù điều trị bằng LMWH (8). 59% tử vong (19/32) trong quá trình điều trị kháng đông, hầu hết do ung thư (8). Các tác giả kết luận rằng hầu hết BTTHK tái phát xảy ra trên bệnh nhân ung thư và LMWH hiệu quả trên hầu hết bệnh nhân thất bại điều trị với kháng đông kháng vitamin K (8). Kết quả này tương tự các kết quả chúng tôi.

Bệnh nhân thứ 3 của chúng tôi chỉ có đáp ứng về triệu chứng cơ năng. Thật vậy, BTTHK có tần suất thấp hơn khi điều trị bằng LMWH so với kháng đông kháng vitamin K nhưng tần suất này không bằng không (4). Ferreti và cộng sự 2006 tiến hành phân tích gộp trên hơn 2000 bệnh nhân từ 11 nghiên cứu (6). Tác giả ghi nhận trên nhóm bệnh nhân ung thư 37 of 569 bệnh nhân (6.5%) trong nhóm LMWH có biến cố BTTHK tái phát so với 69 of 546 bệnh nhân (12.6%) ở nhóm kháng đông kháng vitamin K uống (7). Điều này có nghĩa biến cố BTTHK tái phát giảm 48% khi điều trị bằng LMWH so với điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K (RR, 0.52; ĐTC95%, 0.35 to 0.76; p < 0.001) (7). Điều này chứng tỏ rằng bệnh nhân ung thư có nguy cơ rất cao BTTHK tái phát và vì vậy theo dõi sát tái phát đặc biệt ở bệnh nhân điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K bằng lâm sàng và cận lâm sàng là cần thiết (7).

Biến cố chảy máu cũng thường gặp ở bệnh nhân có BTTHK có ung thư hơn so với không ung thư (6). Và việc thay thế kháng đông kháng vitamin K bằng LMWH giúp giảm bớt tần suất biến cố xuất huyết (1). May mắn là chúng tôi chưa ghi nhận ca nào sau chuyển đổi phác đồ điều trị có biến cố xuất huyết.

Các chiến lược điều trị bệnh thuyên tắc huyết khối được khuyến cáo hiện nay trên bệnh nhân ung thư

Điều trị HKTM sâu và thuyên tắc phổi là tương tự, và cần tuân thủ các hướng dẫn (6,7). Các thuyên tắc phổi nặng có tụt huyết áp cần xem xét điều trị tiêu sợi huyết (7). Hầu hết trường hợp còn lại cần điều trị kháng đông (7). ESC khuyến cáo điều trị kháng đông uống mới (NOAC) cho các bệnh nhân thuyên tắc phổi nhẹ, có thể điều trị ngoại trú (7). Các thuốc này chưa chứng minh được hiệu quả trên bệnh nhân ung thư (7). Chính vì vậy hầu hết bệnh nhân ung thư có BTTHK được điều trị khởi đầu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp chỉnh liều theo cân nặng tiêm dưới da (một lần/ngày với dalteparin và tinzaparin, hai lần/ngày với enoxaparin và nadroparin) hoặc heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch từ 5-7 ngày (6). Nếu heparin không phân đoạn được sử dụng, thường bệnh nhân phải nằm viện trong thời gian này và liều heparin không phân đoạn được hiệu chỉnh để duy trì TCK (aPTT: activated partial thromboplastin time) khoảng 1,5–2,5 lần bình thường (6). Điều trị kháng đông kháng vitamin K nghĩa là warfarin hoặc các coumarin khác thường được bắt đầu vào ngày 1 khi khởi đầu liệu pháp heparin trọng lượng phân tử thấp (HTLPTT) hoặc heparin không phân đoạn (HKPĐ) hiện chỉnh cho đạt INR từ 2–3 và tiếp từ 3-6 tháng để giảm nguy cơ BTTHK tái phát (6). Hiện chỉ định của các thuốc LMWH được thông qua bởi Bộ Y Tế chỉ là điều trị khởi đầu và chuyển tiếp với kháng đông kháng vitamin K (3). Trái lại, hướng dẫn 2008 của American College of Chest Physicians (ACCP Hội Thầy Thuốc Lồng Ngực Hoa Kỳ) khuyến cáo sử dụng HTLPTT đặc biệt dalteparin hoặc tinzaparin cho điều trị lâu dài BTTHK cấp và việc điều trị nên được tiếp tục ít nhất 3-6 tháng (Grade 1A) (6). Mới đây hướng dẫn của Hội Tim châu Âu khuyến cáo một lần nữa điều trị kháng đông với heparin trọng lượng phân tử thấp từ 3-6 tháng cho bệnh nhân ung thư có BTTHK (7). Bên cạnh đó, sử dụng heparin trên bệnh nhân ung thư không BTTHK có khả năng kéo dài sống còn ở thời điểm 2 năm theo một bài tổng quan trên Cochrane (1).

Kết luận

Như vậy có thể nói BTTHK trên bệnh nhân ung thư có nhiều nguy cơ đề kháng với điều trị. Ở một quốc gia nguồn lực y tế kém như Việt Nam việc điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K bằng liều hiệu quả vẫn được chấp nhận. Nhưng trong trường hợp tài chính cho phép, thuốc chống đông tốt nhất nên được sử dụng đó là LWMH. Trong trường hợp tái phát xảy ra trên bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng kháng đông kháng vitamin K, LMWH được chọn lựa giúp cải thiện trong hầu hết các tình huống. Trong trường hợp tái phát xảy ra trên bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng LMWH, tăng liều LMWH 20% có thể được xem xét. Các thuốc kháng đông mới đường uống chưa đủ nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư và sẽ không được khuyến cáo trong giai đoạn này.

 Lê Thương Vũ
*: Tiến sĩ, Giảng viên Bộ môn Nội Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh, Phó Trưởng Khoa Phổi BV Chợ Rẫy. ĐT: 38535125

Tài liệu tham khảo 

1. Akl ES et al. Parenteral anticoagulation in patients with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. Doi: 10.1002/14651858.CD009447.pub2

2. Akl EA, Kahale LA, Barba M, Neumann I, Labedi N, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews2014, Issue 7. Art. No.: CD006650. DOI: 10.1002/14651858.CD006650.pub4

3. Bauer KA. Risk and prevention of venous thromboembolism in adults with cancer. Uptodate.com. Last updated: Jul 22, 2015

4. Đặng Vạn Phước. Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Hội Tim mạch Việt Nam 2011. http://vnha.org.vn/upload/hoinghi/A2_9_VTE_guide_Gs%20Phuoc.pdf

5. Falanga A và Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of the problem and approaches to management. Annals of Oncology 16: 696–701, 2005

6. Imberti D. Clinical characteristics and management of cancer-associated acute venous thromboembolism: findings from the MASTER Registry. Heamatologica 2008; 93 (2), 273.

7. Kearon C. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133 (6 Suppl):454S-545S.

8. Konstantinide SV et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35 (43):3033-69

9. Luk C, PS Wells, D Anderson, and MJ Kovacs. Extended outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of recurrent venous thromboembolism despite warfarin therapy. Am J Med, September 1, 2001; 111 (4): 270-3.

10. Lee AY. The role of low-molecular-weight heparins in the prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Curr Opin Pulm Med, September 1, 2003; 9 (5): 351-5.

11. Palareti G. Recurrent Venous Thromboembolism: What Is the Risk and How to Prevent It. Scienfitica 2012.doi: 10.6064/2012/391734. Epub 2012 Sep 17

12. Prandoni P. Recurrent thromboembolism and major bleeding during oral anticoagulant therapy in patients with solid cancer: findings from the RIETE registry. Heamatologica 2008; 93 (9), 1432. 

• Trang trước
• Trang sau