Viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (VPBV), Viêm phổi liên quan thở máy (VPTM) và viêm phổi kết hợp với chăm sóc y tế (VPCSYT) do vi khuẩn kháng thuốc ngày càng gia tăng nhanh chóng gây khó khăn trong điều trị kháng sinh ban đầu, làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị [1]

 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

VPBV	Viêm phổi bệnh viện
VPTM	Viêm phổi kết hợp thở máy
VPCSYT	Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế
BN	Bệnh nhân
ARDS	Acute Respiratory Distress Syndrome
PKD	Phun khí dung

I. ĐẠI CƯƠNG:

Viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (VPBV), Viêm phổi liên quan thở máy (VPTM) và viêm phổi kết hợp với chăm sóc y tế (VPCSYT) do vi khuẩn kháng thuốc ngày càng gia tăng nhanh chóng gây khó khăn trong điều trị kháng sinh ban đầu, làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị [1].

1. Định nghĩa VPBV, VPTM và VPCSYT: [1]

 Viêm phổi bệnh viện (VPBV) (hospital acquired pneumonia - HAP, nosocomial pneumonia - NP) = viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (hospital acquired pneumonia – HAP): là viêm phổi xảy ra sau 48 giờ nhập viện mà trước đó không có triệu chứng hô hấp hay nhiễm trùng và không có tổn thương mới hay tiến triển trên X quang ngực trước 48 giờ nhập viện. 

 Viêm phổi kết hợp thở máy (VPTM) (ventilation associated pneumonia – VAP): là viêm phổi xảy ra sau 48 -72 giờ thở máy. Đây là hình thái viêm phổi thường xảy ra khi bệnh nhân nằm tại phòng săn sóc đặc biệt (ICU)

 Viêm phổi kết hợp với chăm sóc y tế (VPCSYT) (healthcare associated pneumonia – HCAP): là hình thái viêm phổi cũng được xem như là một bộ phận của VPBV do phổ vi khuẩn tương tự như VPBV thực sự. Khi bệnh nhân được chăm sóc hay điều trị như sau bị viêm phổi được xem là VPCSYT:

• Đã nhập viện > 48 giờ trong vòng 90 ngày kể từ ngày nhiễm trùng.

• Cư trú trong nhà dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc dài hạn.

• Được điều trị kháng sinh tiêm mạch, hóa trị trong thời gian gần đây hay chăm sóc vết thương trong vòng 30 ngày.

• Chạy thận nhân tạo tại bệnh viện hay tại đơn vị chạy thận.

 VPBV nặng: là VPBV có một trong những tiêu chuẩn sau:

• HA max < 90 mmHg hay HA min < 60 mmHg

• Suy hô hấp (thở máy hay cần FiO2 > 35% để duy trì SpO2 > 90 mmHg)

• Cần điều trị vận mạch > 4 giờ.

• Nước tiểu < 20 ml/giờ hay < 80 ml/giờ trong hơn 4 giờ.

• Suy thận cấp cần lọc thận.

• Tiến triển nhanh trên X quang, viêm phổi nhiều thùy hay tạo áp xe. [7]

II. DỊCH TỄ HỌC :

1. Tỉ lệ: Trong nhiều nghiên cứu tiến hành tại Việt Nam và trên thế giới, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện thay đổi theo thời gian và từng địa phương. Những vi khuẩn thường gặp là P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Enterobacteriacae, Haemophillus spp, S. aureus, Streptococcus spp.

Tại Việt Nam: 

• Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cs, trong nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh viện lớn thành phố Hồ Chí minh như Chợ Rẫy, Nhân dân Gia Định, Thống Nhất, Bệnh viện 175 và Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh, với tổng số 785 chủng, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn gram âm chiếm đa số với 87,4% và trong đó cao nhất là Klebsiella spp (32,99%) Acinetobacter spp (25,99%), Pseudomonas spp (12,48%), E. coli (8,79%). Vi khuẩn gram dương chiếm 12,61% chủ yếu là S.aureus (4,97%) và S.coagulase âm (4,33%). Tuy nhiên, tại từng trung tâm tại thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ cũng khác nhau giữa các bệnh viện. Klebsiella spp chiếm vị trí hàng đầu gây viêm phổi bệnh viện tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định, Thống Nhất nhưng đứng hàng thứ hai sau Acinetobacter spp tại bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện 175. [14]

• Nghiên cứu về VPBV do Acinetobacter baumannii năm 2008, Cao xuân Minh và cs nhận thấy Acinetobacter baumannii là tác nhân thường gặp nhất tại khoa Nội thần kinh (28,6%), Hô hấp (27,7%) và ICU (13,9%) với tỉ lệ tử vong 45,45%. [26]

• Nguyễn Hồng Thủy và cs nhận thấy tỉ lệ VPBV tại BV Bạch Mai phần lớn là do Acinetobacter spp (42%) và Pseumonas spp (24%). [25]

• Đánh giá tình hình tử vong tại 150 khoa ICU với 1285 bệnh nhân trong công trình nghiên cứu đa quốc gia khu vực Châu Á (16 nước) về điều trị nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn, Phạm Thị ngọc Thảo và cs cho biết tử suất là 44,9% mặc dù 64% có điều trị kháng sinh phổ rộng. [40]

Nghiên cứu các nước:

• Viêm phổi bệnh viện chiếm 0, 5% - 1,% bệnh nhân nằm viện và nhiễm trùng gây tử vong cao nhất, tăng thời gian nằm viện từ 7-9 ngày. VPTM có tỉ lệ 25% các nhiễm trùng tại ICU và tử suất từ 24-50% [1]. Tử vong tăng lên 76% nếu do tác nhân đa kháng thuốc, và điều trị kháng sinh không hiệu quả [1]

• Nguy cơ viêm phổi thở máy gia tăng cao nhất trong những ngày đầu, ước tính 3%/ngày trong 5 ngày đầu thở máy, 2%/ngày trong 5-10 ngày sau và 1%/ngày trong những ngày sau đó [1]

• Thời gian khởi phát viêm phổi là biến số dịch tễ học quan trọng trong đánh giá nguy cơ tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị VPBV và VPTM. VPBV và VPTM khởi phát sớm (< 5 ngày) có tiên lượng tốt hơn do nhiễm vi khuẩn còn nhậy kháng sinh. Viêm phổi khởi phát muộn (sau 4 ngày) thường do vi khuẩn đa kháng và dự hậu xấu hơn. [1]

Tuy nhiên, bệnh nhân viêm phổi khởi phát sớm mà đã dùng kháng sinh trước hay đã nhập viện trong vòng 90 ngày trước sẽ có nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng như VPBV – VPTM khởi phát muộn.[1]

• Tại các nước Châu Á: VPBV tại các quốc gia Châu Á trung bình từ 5- 10 ca/1000 nhập viện, tương tự như các quốc gia phát triển. Nhiễm trùng bệnh viện tại các bệnh viện Châu á từ 4-43%, trong đó 45-65% là nhiễm trùng hô hấp dưới, và cao hơn tại ICU. Tử vong do VPBV bao gồm VPTM từ 25-54%. [12]

Bảng 1: Yếu tố nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng kháng sinh gây VPBV, VPTM và VPCSYT [2]

• Điều trị kháng sinh trong vòng 90 ngày trước

• Nằm viện quá 5 ngày

• Tỉ lệ kháng kháng sinh cao trong cộng đồng hay trong bệnh viện

• Hiện diện những yếu tố nguy cơ VPCSYT:

o Nằm viện > 2 ngày trong 90 ngày trước

o Sốngng trong nhà dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc mở rộng

o Truyền dịch tại nhà bao gồm kháng sinh

o Chạy thận trong vòng 30 ngày

o Chăm sóc vết thương tại nhà

o Thành viên gia đình mang vi khuẩn đa kháng

• Điều trị hay bệnh ức chế miễn dịch

2. Nguyên nhân:

TẠI CHÂU Á:

• Trong viêm phổi bệnh viện tại Châu Á, có hai khuynh hướng nổi bật: vi khuẩn Acinetobacter spp gây viêm phổi bệnh viện ngày càng gia tăng tại các nước Châu Á, chủ yếu tại Malaysia (23%), Thái Lan (28%), Pakistan (58,5%) và Ấn Độ (41,8% nhiễm trùng bệnh viện). S.aureus kháng methicillin (MRSA) là nguyên nhân thường gặp nhất tại Hàn Quốc (23,5% % VPBV) và Đài loan (22%). [12]

• Trong viêm phổi thở máy: A. baumannii là vi khuẩn hàng đầu tại Malaysia (23%), Pakistan(58%), Ấn Độ (38%) Thái Lan (30%) và Philippines (13%). Tại Việt nam, Acinetobacter baumannii là nguyên nhân hàng đầu (60%) của VPTM tại các đơn vị ICU [32,36]

• MRSA gây viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy chiếm tỉ lệ 50-60% [14, 15, 22, 24, 34, 36, 37, 38] và MIC của S.aureus với Vancomycin cũng gia tăng đáng ngại, 100% MIC ≥1,5 mg/l và 51% MIC ≥ 2mg/l làm giảm hiệu quả điều trị Vancomycin trên lâm sàng. [27, 43]

III. CHẨN ĐOÁN VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN –VIÊM PHỔI THỞ MÁY

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng: [1]

• Tổn thương mới hay tiến triển trên X quang ngực ≥ 48 giờ nhập viện và ít nhất 2 tiêu chuẩn sau:

• Đàm mủ

• Sốt > 38,5^o C hay < 35^o C

• Bạch cầu máu > 10.000/mm3 hay < 1.500 / mm3.

• Giảm PaO2

Nếu không có các dấu hiệu trên thì không cần nghiên cứu thêm và chỉ cần theo dõi. Nếu có hai hay nhiều hơn dấu hiệu trên, chúng ta nên đánh giá phim X quang ngực (thâm nhiễm phế nang, hình ảnh phế quản hơi, tổn thương tiến triển)

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán vi sinh [1]: Cấy định lượng đàm đường hô hấp dưới:

Chất tiết nội khí quản: > 1 x 106 cfu/ml

Chải có bảo vệ: > 1 x 103 cfu/ml

Dịch rửa phế quản – phế nang: > 1x 104 cfu/ml

Hoặc phân lập vi khuẩn từ cấy máu hay dịch màng phổi

Khác với viêm phổi cộng đồng, VPBV thường do những tác nhân kháng thuốc cao, thậm chí đa kháng kháng sinh và tử vong cao nên cần có thái độ hết sức tích cực trong tiếp cận chẩn đoán và điều trị thích hợp nhằm hạn chế tử vong do VPBV.

Vai trò của phương pháp cấy định lượng chất tiết đường hô hấp dưới là không bàn cãi trong chẩn đoán viêm phổi bệnh viện hay viêm phổi thở máy.

Tuy nhiên, trong VPTM, độ tin cậy của cấy định lượng dịch hút khí quản (tracheal aspiration - TA), hút dịch rửa phế quản –phế nang qua nội soi phế quản ống mềm hay hút qua catheter đưa sâu xuống tận phế quản nhỏ (plugged telescoping catheter - PTC) trong chẩn đoán VPTM vẫn còn nhiều tranh cãi. 

IV. ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GRAM ÂM VÀ S.AUREUS:

1. Sự đề kháng bằng cách sinh ESBL và Carbapenemase: là vấn đề nghiêm trọng hiện nay của họ vi khuẩn Enterobacteriacae gây đề kháng nhiều kháng sinh Betalactam phổ rộng như Cephalosporin thế hệ 3, 4 và Carbapenem.

Năm 2002-2004, một nghiên cứu trên 175 chủng gram âm tại BV bệnh Nhiệt đới TP Hồ Chí Minh có 58 chủng vi khuẩn sinh ESBL (33,1%). Trong số này, tỉ lệ sinh ESBL của E. coli là 37,9%, Klebsiella pneumoniae là 17,2%, P.aeruginosa là 8,6% gây đề kháng cao với cephalosporin thế hệ 3 và 4 so với chủng không sinh ESBL. [46]

Đặc điểm đề kháng kháng sinh tại bệnh viện Chợ Rẫy trên 10.158 chủng vi khuẩn được phân lập trong hai năm 2009 và 2010 cho thấy E.coli đề kháng cao với ceftazidim 64,2%, ceftriaxone 66,2%, cefepim 61,1%, ciprofloxacin 73,9%, levofloxacin 57,5%, cefoperazone/sulbactam 57,5%. Những kháng sinh còn nhậy cao với E.coli là carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem) và piperacillin/tazobactam. Klebsiella spp cũng gây đề kháng cao với ceftazidim, ceftriaxone (50,2 và 49,9%), cefepim 31,3%, levofloxacin 43,4%. Vi khuẩn này còn nhậy cao với carbapenem và betalactam/ức chế betalactamase như cefoperazone/sulbactam và piperacillin/tazobactam [28]. Tình hình đề kháng tương tự cũng được ghi nhận qua nghiên cứu đa trung tâm của Phạm Hùng Vân, Nguyễn Thanh Bảo và cs. [30, 44, 45]

Như vậy, qua một thập niên, tốc độ sinh ESBL của các vi khuẩn gram âm tăng rất nhanh chóng và đề kháng các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, 4 và các quinolones.

2. Đề kháng kháng sinh của S.aureus: MRSA hiện nay chiếm từ 70- 80% trong nhiễm trùng S.aureus trong bệnh viện, gây kháng cao với betalactam bao gồm cephalosporin các thế hệ và carbapenem. Mặc dù nhậy cảm của MRSA với vancomycin còn rất cao trên khảo sát qua test nhậy cảm nhưng MIC của S.aureus đối với vancomycin gia tăng làm cho điều trị vancomycin trên lâm làng đạt kết quả không cao và cần thay thế vancomycin bằng kháng sinh khác hiệu quả hơn [6,43]. Tại Việt nam, nghiên cứu trên 100 chủng S.aureus năm 2008, Trần Thị Thanh Nga nhận thấy 100% các chủng S.aureus có MIC ≥1,5 mg/l và 51% có MIC ≥ 2mg/l. Nghiên cứu nầy chưa đánh giá tương quan giữa MIC cao và kết quả điều trị vancomycin trên lâm sàng. [27]

3. Sự đề kháng của các vi khuẩn không lên men [1]: sự đề kháng liên quan đến hai cách: nội tại với các kháng sinh thường dùng hay đề kháng mắc phải do nhiều cơ chế như đột biến tại vị trí đích (gyrase, topoisomerase hay ribosomal proteins) gây kháng fluoroquinolones hay aminoglycosides, sản xuất AmpC β-lactamase trên nhiễm sắc thể, đột biến mất màng ngoài protein gây cản trở kháng sinh thâm nhập (Carbapenem), bơm đẩy (kháng β-lactams, fluoroquinolones, tetracyclines, chloramphenicol, trimethoprim và aminoglycosides), sản xuất nhiều loại β-lactamases qua trung gian plasmid gây kháng cephalosporins chống Pseudomonas (ESBL), carbapenems (MBL) và aminoglycosides.

Đề kháng của A. baumannii với carbapenem chủ yếu qua trung gian men nhóm D OXA và ít hơn với imipenemase và VIM MBL. Sự đề kháng carbapenem là sự kết hợp mất protein màng ngoài tế bào vi khuẩn với bơm ngược cùng với sản xuất β-lactamases. 

P. aeruginosa kháng đa kháng sinh do kết hợp nhiều cơ chế: đề kháng nội tại cao do giảm tính thấm của màng ngoài vi khuẩn, sản xuất AmpC β- lactamase và bơm đẩy hay kháng mắc phải qua nhiều gen đề kháng kháng Carbapenem có thể do sản xuất MBL.

Stenotrophomonas maltophilia là vi khuẩn không lên men cũng gây kháng carbapenems và nhiều kháng sinh khác qua cơ chế gen bơm đẩy. Tình hình đề kháng của các vi khuẩn này được đánh giá là cực kỳ nghiêm trọng trên thế giới và Việt Nam.

Nhiều nghiên cứu trong nước cho thấy P.aeruginosa và đặc biệt Acinetobacter baumannii gây kháng cao với hầu hết kháng sinh kể cả kháng sinh nhóm carbapenem ngoại trừ colistin [14, 25, 26]. A.baumannii là tác nhân thường gặp nhất trong viêm phổi thở máy (61%) và kháng cao với carbapenem (81-83%), cephalosporin thế hệ 3 và 4 (94%), ciprofloxacin (92%), piperacillin/tazobactam (89%); kháng mức độ trung bình với cefoperazone/sulbactam (49%) và kháng thấp với colistin (2%) [32, 36]

V. ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN, VIÊM PHỔI KẾT HỢP THỞ MÁY VÀ VIÊM PHỔI KẾT HỢP CHĂM SÓC SỨC KHỎE:

1. Tiếp cận điều trị VPBV, VPTM và VPCSYT

Hiện nay việc điều trị VPBV thật sự khó khăn do vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày càng nghiêm trọng và thuốc kháng sinh mới rất ít được phát minh. Nhằm giảm tử vong khi điều trị, phương pháp tiếp cận hiện nay là điều trị kháng sinh mạnh, phổ rộng, thích hợp ngay từ đầu cho phần lớn VPBV do vi khuẩn đa kháng, bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao. Sau khi bệnh nhân cải thiện lâm sàng và có kết quả vi sinh, điều trị kháng sinh sẽ thu hẹp lại nhằm tránh kháng thuốc, giảm chi phí. [1]

Tuy nhiên, nguyên nhân gây VPBV rất nhiều và tình hình đề kháng cũng rất thay đổi tùy bệnh viện, các khoa và đơn vị ICU, nên một hướng dẫn điều trị cụ thể là rất khó áp dụng chính xác mà cần có những nghiên cứu các dữ kiện vi sinh tại chỗ thường xuyên nhằm cập nhật nhanh chóng tình hình kháng thuốc kháng sinh để điều trị thích hợp và đầy đủ

• Điều trị thích hợp: là điều trị kháng sinh mà vi khuẩn còn nhậy cảm

• Điều trị đầy đủ: là điều trị thích hợp + liều tối ưu, đường dùng đúng, kháng sinh thâm nhập vào mô nhiễm trùng và phổi hợp kháng sinh nếu cần.

Tóm lược các bước cần lưu ý trước khi dùng kháng sinh trong VPBV, VPTM và VPCSYT: [1]

• Tác nhân gây bệnh:

o Vi khuẩn chủ yếu tại bệnh viện, khoa phòng và tính kháng thuốc của những tác nhân nầy

o Tỉ lệ vi khuẩn đường ruột sinh ESBL

o Tỉ lệ MRSA

o Những tác nhân khác (nấm, Legionella, kỵ khí …). Cần thực hiện cấy định lượng trước khi bắt đầu sử dụng kháng sinh.

• Bệnh nhân:

o Tình trạng dinh dưỡng

o Nguy cơ tạo khúm vi khuẩn nội tại hay ngoại lai (dụng cụ điều trị, nội khí quản, catheter, dây máy thở …)

o Kháng sinh đã dùng trước đây

o Tác dụng phụ của kháng sinh

o Bệnh đi kèm.

Qua xem xét những yếu tố trên sẽ giúp chọn kháng sinh phù hợp nhất nhằm giảm tỉ lệ tử vong, giảm chi phí điều trị và nằm viện. Những tác nhân thường gây kháng thuốc ngày càng gia tăng trong môi trường bệnh viện làm cho việc điều trị kháng sinh trở nên không thích hợp như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriacea sinh ESBL, MRSA [1, 24]. Cần phối hợp điều trị khi nghi ngờ nhiễm trùng do những tác nhân nầy hay VPBV nặng nhằm hạn chế điều trị không thích hợp. Chọn lựa kháng sinh phụ thuộc vào tình hình đề kháng tại địa phương hay bệnh viện.

Lý Ngọc Kính và cs nhận thấy tại các khoa ICU trong cả nước tỉ lệ dùng kháng sinh không thích hợp là 74% và tăng lên 86% nếu do tác nhân là Acinetobacter spp [24].

Qua phân tích đa biến trong nghiên cứu các yếu tố nguy cơ tử vong trên bệnh nhân viêm phổi nặng, Đỗ Đình Tuấn và cs nhận thấy tuổi > 75, suy hô hấp cần thở má, sốc nhiễm trùng và xuất hiện biến chứng trong thời gian nằm viện là những yếu tố nguy cơ tử vong hàng đầu với diện tích dưới đường cong ROC là 0,9446. [42]

• Chọn kháng sinh thích hợp:

 Kháng sinh còn nhậy cảm:

Qua nhiều nghiên cứu tại các trung tâm tại thành phố Hồ Chí Minh và Hà Nội, những kháng sinh sau đây được sử dụng trong điều trị VPBV, VPTM và VPCSYT:

• Acinetobacter baumannii: kháng với hầu hết các kháng sinh phổ rộng hiện nay ngoại trừ colistin, sulbactam. Điều trị cần phối hợp 2-3 kháng sinh như colistin, cefoperazone/sulbactam và carbapenem (imipenem, meropenem)

• Pseudomonas aeruginaosa: Piperacilline/tazobactam, cefoperazone/sulbactam và carbapenem (imipenem, meropenem) phối hợp ciprofloxacin hay levofloxacin 

• Enterobacteriacae sinh ESBL: kháng sinh chọn lựa là carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem), cefoperazone/sulbactam hay piperacillin/tazobactam

• MRSA: vancomycine, linezolide và teicoplanin là những thuốc chọn lựa.

 Chọn kháng sinh theo dược động học và cơ chế tác dụng:

• Cần chọn kháng sinh theo tính chất dược động lực học và cơ chế tác dụng nhằm tối ưu hóa hiệu quả kháng sinh tại nơi nhiễm trùng. Một số kháng sinh thâm nhập vào mô phổi tốt như quinolone hay linezolide có nồng độ trong chất tiết phế quản bằng hoặc cao hơn trong huyết tương trong khi beta lactam chỉ đạt < 50% trong phổi so với nồng độ trong huyết tương

• Lưu ý đến cơ chế tác dụng của kháng sinh cũng như cơ chế đề kháng của vi khuẩn nhằm tìm kháng sinh hay phổi hợp kháng sinh đạt hiệu quả cao nhất: aminoglycosides và quinolones diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (C max) còn betalactam và vancomycin thì diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (T > MIC). Một số kháng sinh còn có tác dụng sau kháng sinh (post antibiotic effect – PAE) tức là tác dụng ức chế vi khuẩn phát triển kể cả sau khi nồng độ thuốc xuống dưới MIC của vi khuẩn (aminoglycosides, quinolones và carbapenem đối với vi khuẩn gram âm) 

2. Điều trị kháng sinh ban đầu:

Đa số VPBV và VPTM do vi khuẩn đa kháng thuốc gây nên. Các gợi ý điều trị được đề nghị như sau:

• Bệnh nhân có VPBV nhẹ – trung bình, không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng, không bệnh căn bản đi kèm: chọn lựa một trong các kháng sinh sau

+ Cephalosporins thế hệ 3 (ceftriaxone, ceftazidim) và thế hệ 4 (cefepim)

+ Quinolones hô hấp (moxifloxacin, levofloxacin)

+ Betalactam/ức chế beta lactamase (ampicillin/sulbactam)

+ Ertapenem

+ Cephalosporin thế hệ 3+ macrolide

+ Monobactam + clindamycin

• Bệnh nhân VPBV khởi phát trễ, mức độ nặng, nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng. Chọn lựa một trong các phối hợp sau tùy tình hình đề kháng tại chỗ, thuốc sẵn có và chi phí

+ Ciprofloxacin/levofloxacin/amikacin phối hợp carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem)/cefoperazone-sulbactam/ampicillin –sulbactam/piperacillin-tazobactam

+ Carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem) phối hợp cefoperazone - sulbactam/piperacillin - tazobactam/colistin

+ Colistin phối hợp carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem)/Cefoperazone – sulbactam/ampicillin – sulbactam/piperacillin-tazobactam.

Khi chọn lựa kháng sinh cần lưu ý một số điểm sau nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị:

• Điều trị VPBV, VPTM nặng cần liều tối ưu, bằng đường tĩnh mạch nhằm đạt hiệu quả tối đa, sau đó chuyển sang uống nếu đáp ứng lâm sàng tốtt và hấp thu tốt

• Kháng sinh phun khí dung được bổ sung trong trường hợp nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng không đáp ứng với điều trị tiêm mạch

• Điều trị phối hợp kháng sinh dành cho bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng

• Ngưng aminoglycosides sau 5-7 ngày trên những bệnh nhân có đáp ứng

• Đơn trị liệu có thể sử dụng trong VPBV và VPTM nặng không do vi khuẩn đa kháng. Bệnh nhân nhóm nầy cần điều trị phối hợp cho đến khi có kết quả vi sinh xác định có thể dùng một kháng sinh

• Nên thực hiện chế điều trị ngăn ngày (7 ngày thay vì 14-21 ngày) nếu bệnh nhân đáp ứng lâm sàng tốt, không phải nhiễm trùng do P.aeruginosa hay Acinetobacter spp. [1]

Trong một nghiên cứu về ảnh hưởng của guidelines trong điều trị VPBV nặng, bệnh nhân được điều trị kháng sinh dựa trên kết quả vi sinh của năm trước và guidelines của ATS. Chế độ kháng sinh dựa trên nền tảng imipenem kết hợp với amikacin hoặc quinolone (ciprofloxacin hay levofloxacin) dành cho bệnh nhân VPBV nặng và piperracillin/tazobactam danh cho VPBV nhẹ – trung bình (ceftriaxone hay levofloxacin là thuốc thay thế khi bệnh nhân dị ứng penicillin). Thêm vancomycin hay azithromycin nếu không loại trừ MRSA hay vi khuẩn không điển hình. Sau 3 ngày điều trị kháng sinh được thay đổi theo kết quả vi sinh.

Kết quả từ nghiên cứu:

• Tử vong trong nhóm điều trị theo guideline so với không theo guideline là 8% và 23% (p= 0,03) và tỉ lệ tử vong vẫn thấp hơn vào ngày thứ 30 nhưng không ý nghĩa thống kê.

• Sử dụng kháng sinh phổ rộng ban đầu không làm tăng kháng thuốc qua việc sử dụng chiến lược điều trị xuống thang

• Điều trị theo guideline có hiệu quả hơn trong VPBV nặng và tiếp cận thống nhất trong điều trị kháng sinh ban đầu. [7]

3.Thời gian điều trị:

• Điều trị kháng sinh > 7 ngày chỉ dành cho bệnh nhân có triệu chứng kéo dài như còn sốt > 38,3^o C, bạch cầu > 10,000/mm3, còn đàm mủ, không cải thiện X quang ngực. [1]

• Hậu quả của việc dùng kháng sinh kéo dài (14 ngày hay hơn) gây hiện tượng tạo khúm vi khuẩn mới, thường xảy ra vào tuần thứ hai của liệu pháp kháng sinh, nhất là P.aeruginosa và Enterobacteriacae có thể gây tái phát nhiễm trùng. [1]

4. Điều trị đặc hiệu theo tác nhân gây bệnh:

a. Acinetobacter spp:

Kháng với hầu hết kháng sinh ngoại trừ colistin. Nhiều nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân VPTM do A.baumannii, tỉ lệ kháng carbapenem là 60-80%, cefoperazone/sulbactam 35-45%, colistin 2%, cephalosporin thế hệ 3 và 4 90%, quinolones 60-80% [27, 28, 29, 30, 31, 32, 36].

Chế độ điều trị cần phối hợp colistin với sulbactam (ampicillin/sulperazone –sulbactam) hay carbapenem.

Một số thuốc có hiệu quả điều trị Acinetobacter: rifampicin, doxycyclin

Liều lượng:

Sulbactam từ 4-8 gram/ngày,

Colistin 6-12 triệu UI/ ngày

Carbapenem: imipenem 2-3 g/ngày, meropenem 3g/ngày, doripenem 1,5 g/ngày

Theo Peleg và cs, trong trường hợp vi khuẩn gram âm kháng carbapenem, sử dụng kháng sinh được khuyến cáo như sau:

Liệu pháp chắc chắn

• Colistin cho các chủng Enterobacteriacae sinh carbapenemase

• Cefoperazone hay Ampicillin + sulbactam, tới 6 g sulbactam TM mỗi ngày

• Tigecycline 100-mg TM liều tấn công, sau đó 50 mg TM mỗi 12 giờ.

Liệu pháp có thể thay thế

Truyền carbapenem kéo dài

• Imipenem 1 g truyền TM kéo dài trong 3 giờ, mỗi 8 giờ

• Meropenem 1-2 g truyền TM kéo dài trong 3 giờ, mỗi 8 giờ

• Doripenem 500 mg- 1 g truyền kéo dài trong 4 giờ, mỗi 8 giờ [10]

Plachouras và cs nghiên cứu động học colistin methanesulfonate 3 triệu đơn vị/8 giờ (12,500 U = 1 mg of colistin methanesulfonate) trên nhóm bệnh nhân nặng. Kết quả nghiên cứu trên cho thấy thời gian bán hủy là 14,4 giờ, C max 0.60 mg/l sau liều đầu và 2.3 mg/l trong giai đoạn ổn định.

Colistin Methanesulfonate và Colistin sau khi tiêm tĩnh mạch trên bệnh nhân nặng do nhiễm khuẩn Gram âm liều 3 triệu đơn vị truyền TM mỗi 8 giờ mới chỉ đạt nồng độ huyết thanh gần tương đương MIC của A. baumannii sau 48 giờ và truyền liều colistin 12 triệu đơn vị trong 2 giờ sẽ đạt nồng độ mong muốn trong 6 giờ. Tác giả cho rằng cần đánh giá lại liều lượng colistin để đạt hiệu quả điều trị tối ưu và hạn chế tác dụng phụ. Nhóm nghiên cứu gợi ý liều tấn công 9–12 triệu và duy trì 4.5 triệu mỗi 12 giờ [11]

b. Pseudomonas aeruginosa:

Là vi khuẩn gây bệnh thường xuyên nhất trong môi trường bệnh viện và khả năng kháng thuốc cao với nhiều loại kháng sinh và có tỉ lệ tử vong cao. Trong công trình nghiên cứu về tỉ lệ tử vong của 314 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do S.aureus hay P.aeruginosa, Osmon và cs nhận thấy tử vong do nhiễm trùng huyết do P.aeruginosa cao hơn S.aureus nhậy methicillin hay kháng methicillin mặc dù điều trị kháng sinh đầu đủ [1,]

Chưa có công trình nào so sánh hiệu quả của aminoglycoside với quinolones trong phối hợp với beta lactam trong điều trị nhiễm trùng do P.aeruginosa . Aminoglycoside phối hợp carbapenem không tốt hơn một mình carbapenem trong điều trị hay phát triển kháng thuốc trong khi điều trị [1]. Quinolone là thuốc thường hay dùng để thay thế aminoglycoside do thấm tốt vào đường hô hấp nhưng cũng chưa có nghiên cứu so sánh nào về hiệu quả phối hợp quinolone và betalactam với betalactam một mình [1]. Vậy việc sử dụng kết hợp quinolone nên dựa trên tình hình nhậy cảm của vi khuẩn tại chỗ với nhóm kháng sinh nầy.

c. Enterobacteriacae

Vi khuẩn đường ruột sinh beta lactamase phổ rộng (ESBL) ngày càng gia tăng gây đề kháng hầu hết kháng sinh cephalosporines thế hệ 3 và 4, mặc dù xét nghiệm đề kháng trên đĩa thạch vẫn còn nhậy cảm. Do đó, không nên sử dụng cephalosporin thế hệ 3 và cả thế hệ 4 trong điều trị VPBV do nhóm tác nhân nầy. Thuốc ưu tiên sử dụng hàng đầu là carbapenem và betalactam kết hợp chất ức chế beta lactamase (cefoperazone + sulbactam, piperacillin + tazobactam). Tuy nhiên những vi khuẩn như Klebsiella hay Enterobacter có thể phát triển đề kháng carbapenem trong quá trình điều trị, làm thất bại điều trị không mong muốn kể cả khi kết quả còn nhậy cảm in vitro. [1]

Tigecycline có hiệu quả tốt in vitro đối với các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem như Acinetobacter, Klebsiella/Enterobacter and S. maltophilia. Nghiên cứu PK/ PD ở người cho thấy thuốc thâm nhập tốt vào phế nang nhưng thấp trong dịch lót biểu mô, nên liều thông thường có lẽ không đủ trong nhiễm trùng hô hấp.

Kết hợp điều trị nên sử dụng cho nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng. Rifampicin hay tigecycline làm tăng hoạt tính in vitro chống lại Acinetobacter và khuyến khích sử dụng kết hợp nầy.

Enterobacteriacae (chủ yếu là K. pneumoniae) sản xuất KPC gây tăng tỉ lệ tử vong và chưa có sự điều trị tốt nhất cho những tác nhân nầy. Kết hợp điều trị tigecyclin với colistin và meropenem có lẽ là những chọn lựa. Trong một nghiên cứu điều trị nhiễm trùng huyết do K.pneumoniae kháng carbapenem, tỉ lệ tử vong trong vòng 7 ngày khi dùng colistin là 22%, tigecyclin là 40% và 8% khi phối hợp. [11, 12]

Fosfomycin có tác dụng ức chế sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và có hoạt tính chống lại Enterobacteriacae sinh ESBL in vitro bao gồm K. pneumoniae kháng carbapenem và có tác dụng hiệp đồng với nhiều kháng sinh chống lại P.aeruginosa, Acinetobacter và enterobacteriacae [1]. Liều 2-4g, 4 lần/ngày

d. Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA):

Là tác nhân thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện hay viêm phổi bệnh viện đặc biệt S.aureus kháng methicillin (MRSA) chiếm 70-80% nhiễm trùng S.aureus trong bệnh viện và có tỉ lệ tử vong cao

Trong vòng 2 thập niên qua MIC gia tăng làm giảm nhậy cảm với vancomycin (MIC trung gian) (vancomycin intermediate susceptibility S. aureus [VISA]) với MICs 4–8 mg/l hay kháng hoàn toàn (vancomycinresistant S. aureus [VRSA]) với MICs > 8 mg/l. Ngoài ra, một số chủng MRSA có hiện tượng giảm nhậy cảm với vancomycin, (MIC creep ). Những vi khuẩn nầy vẫn còn nhậy bằng test nhậy cảm nhưng cần nồng độ cao vancomycin gần mức trung gian để ức chế vi khuẩn (MIC # 2 mg/l). Lodise và cs nhận thấy rằng bệnh nhân có MICs >1.5 mg/l sẽ thất bại điều trị gấp 2,4 lần so với bệnh nhân có MICs <1.0 mg/l (36.4 vs 15.4%, p = 0.049). [8]

Teicoplanin thuộc nhóm glucopeptide nhưng những nghiên cứu cho thấy MIC90 của teicoplanin thường < 1mcg/ml, là thuốc thay thế vancomycin trong thực hành điều trị MRSA tại Việt Nam khi MIC vancomycin cao > 1mcg/ml

Linezolid, thuộc nhóm oxazolidinone được dùng điều trị HCAP và HAP., đặc biệt nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do vi khuẩn gram dương do thấm vào dịch não tủy tốt.

Tigecycline, có hoạt tính tốt với vi khuẩn Gram âm và gram dương bao gồm S. aureus kháng methicillin và vancomycin, được cho dùng trong viêm phổi do MRSA tại Châu Âu. Do thường gây viêm tắc tĩnh mạch nên được khuyên dùng qua đường tĩnh mạch trung tâm

Ceftaroline fosafamil, cephalosporin phổ rộng có hiệu quả đối với vi khuẩn gram dương kháng thuốc như MRSA và Streptococcus pneumoniae kháng PNC 

5. Phối hợp kháng sinh hay đơn trị liệu?

• Nếu nghi ngờ VPBV do vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc như P.aeruginosa hay Acinetobacter spp, bệnh nhân bệnh nặng hay có bệnh đồng thời. VPTM nên phối hợp kháng sinh lúc đầu, sau đó điều chỉnh sang đơn trị liệu khi đáp ứng và có kết quả vi sinh.

• Phối hợp kháng sinh giúp tăng hiệu quả hiệp đồng và giảm chọn lọc kháng thuốc.

• Phối hợp các nhóm thuốc với cơ chế tác động khác nhau để tránh tác dụng đối kháng và tăng hiệp đồng.

• Mục đích phối hợp kháng sinh nhằm tối ưu hóa điều trị trong đó có ít nhất một thuốc kháng sinh có hiệu quả đối với tác nhân đa kháng thuốc. Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng gram âm bao gồm hai thuốc thuộc beta lactam, quinolone hay aminoglycosid.

• Đơn trị liệu dành cho bệnh nhân không có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng hay do vi khuẩn gram dương.

• Những thuốc có hiệu quả khi dùng đơn trị liệu như ciprofloxacin, levofloxacin, imipenem, meropenem, piperacillin/tazobactam, cefoperazone/sulbactam.

• Đơn trị liệu cũng được dùng sau khi bệnh nhân cải thiện lâm sàng với phối hợp kháng sinh và kết quả cấy chứng tỏ còn nhậy với kháng sinh được chọn. [1]

Nghiên cứu in vitro và in vivo chứng tỏ phối hợp Carbapenem (meropenem, imipenem) và sulbactam có hiệu quả diệt khuẩn và thành công lâm sàng cao hơn sử dụng từng thuốc riêng lẽ [8, 10]. Kuo và cs nghiên cứu phối hợp kháng sinh trong nhiễm trùng huyết do Acinetobacter baumannii cũng nhận thấy chế độ phối hợp Carbapenem và ampicillin/sulbactam giảm tỉ lệ tử vong đáng kể so với sử dụng từng loại kháng sinh trên hay Carbapenem phối hợp amikacin [9]. 

c. Những kháng sinh mới được sử dụng trong VPBV và VPTM

• Televancin:

1532 bệnh nhân VPBV do vi khuẩn gram dương được nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trong đó có 290 MRSA. Tỉ lệ điều trị khỏi trong nhóm televancin là 82.4% và nhóm vancomycin 80,7%. Kết quả VPBV do MRSA là 74,8%/televancin và 74,7%/vancomycin. Trong nhóm BN MRSA có MIC ≥ 1 mg/l, televancin đạt hiệu quả 87.1% so với 74,3 % của vancomycin.

• Ceftaroline: một cephalosporine thế hệ 3 có hoạt tính chống MRSA. Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 so sánh ceftriaxone và ceftaroline trên BN VPCĐ nhẹ-vừa, kết quả khỏi 74,1%/cefteroline và 58,8%/ceftriaxone

• Tigecyclin:

Tigecycline là kháng sinh glycylcycline, tương tự tetracyclines. Có hoạt tính chống MRSA in vitro, VK sinh ESBL và Acinetobacter species. Hoạt tính kháng P. aeruginosa hạn chế. Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mù đôi sử dụng 100 mg tigecycline sau đó 50 mg mỗi 12 giờ +/- ceftazidime nhằm bao phủ Pseudomonas so với imipenem +/- vancomycin. ¼ BN có VPTM. Kết quả khỏi là 47.9%/ tigecycline và 70.1%/ imipenem. Đáp ứng lâm sàng trong nhóm BN MRSA cả thở máy và không thở máy, hiệu quả kém trong nhánh tigecyclin so với nhánh imipenem. Hiệu quả hiệp đồng của imipenem và vancomycin tạo nên sự khác biệt nầy. Nhóm BN VPTM do Acinetobacter sp. Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng của tigeclyclin là 57.1% so với 94.7% của imipenem.[9]

• Colistin:

Colistin trở lại là thuốc mới trong điều trị VPBV, VPTM do vi khuẩn gram âm đề kháng nhanh chóng với nhiều kháng sinh, kể cả kháng sinh phổ rộng như nhóm Carbapenem. 

Liều colistin thay đổi từ 2 – 9 triệu đơn vị (IU) mỗi 8 giờ, cần điều chỉnh trong suy thận. Với liều rất cao, suy thận xảy ra 20% và thường hồi phục

Chưa nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng của colistin trên BN VPBV. Một số nghiên cứu nhỏ cho thấy tỉ lệ thành công 32,5% và cải thiện thêm 28%. Tỉ lệ tử vong 42%. Khi sử dụng bổ sung colistin PKD làm giảm tỉ lệ tử vong 23% so với 42% tử vong do mọi nguyên nhân khi dùng colistin TM. Hạn chế của colistin là không có nồng độ trong dịch rửa phế quản –phế nang ở BN nặng. Trong nghiên cứu dược động học của colistin Methanesulfonate và Colistin sau khi truyền tĩnh mạch trên bệnh nhân nhiễm trùng nặng do vi khuẩn gram âm Plachouras và cs nhận định với liều 3 triệu đơn vị truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ sẽ cần đến 48 giờ mới đạt được nồng độ huyết thanh ngang MIC của vi khuẩn A. baumannii và với liều 12 triệu đơn vị sẽ đạt được nồng độ mong muốn trong 6 giờ. [11]

6. Đánh giá đáp ứng điều trị:

Đáp ứng điều trị VPBV, VPTM dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng và vi sinh. Kết cuộc lâm sàng bao gồm: cải thiện, hồi phục hoàn toàn hay một phần, tái phát, thất bại và tử vong. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 48-72 giờ điều trị: không nên thay đổi kháng sinh sớm hơn thời điểm nầy, trừ bệnh tiến triển xấu hơn hay có kết quả vi sinh khác với chế độ điều trị hiện tại. Đánh giá đáp ứng vi sinh dựa trên kết quả cấy định lượng tin cậy và hàng loạt. Ta sẽ có kết quả vi sinh là sạch khuẩn, bội nhiễm hay còn khuẩn.

• X quang ngực có giá trị hạn chế trong đánh giá hồi phục lâm sàng của viêm phổi nặng do hồi phục chậm hơn lâm sàng, đặc biệt trên bệnh nhân lớn tuổi và có bệnh đồng thời như COPD. Tổn thương tăng thêm > 50%/48 giờ, tổn thương hoại tử, tràn dịch màng phổi nhiều là những dấu hiệu bệnh xấu hơn.

• Bạch cầu máu, nhiệt độ và đo oxy máu được dùng đánh giá sự hồi phục của VPBV. Những bệnh nhân điều trị ban đầu thích hợp, các thông số nầy cải thiện dần trong tuần lễ đầu.

• Procalcitonin: là một chỉ số để theo dõi đáp ứng lâm sàng và sẽ giúp hạn chế sử dụng kháng sinh quá mức. Tuy nhiên, tiên lượng tử vong dựa vào PCT vẫn còn nhiều tranh luận. [1, 2, 3]

• Nguyên nhân thất bại điều trị: [2]

o Chẩn đoán sai: ARDS, ung thư, nhồi máu phổi, xẹp phổi, xuất huyết phổi và các bệnh phổi căn bản khác.

o Điều trị sai tác nhân gây bệnh: vi khuẩn kháng thuốc, nấm, virus, điều trị kháng sinh không đủ và mycobacterium

o Biến chứng: mủ màng phổi, áp xe phổi, viêm đại tràng màng giả, sốt do thuốc và nhiễm trùng ẩn.

• Đánh giá bệnh nhân không đáp ứng:

o Bệnh nhân không đáp ứng kháng sinh ban đầu cần dùng kháng sinh phổ rộng hơn hay phối hợp trong khi chờ kết quả vi sinh. Trong khi đó cần đánh giá cẩn thận lại chẩn đoán phân biệt, cấy lại bệnh phẩm kể cả làm nội soi và rửa phế quản phế nang hay chải có bảo vệ.

o Truy tìm các biến chứng có thể giúp giải thích sự không đáp ứng chế độ điều trị hiện hành như siêu âm màng phổi, CT scan ngực hay cơ quan nghi ngờ nhiễm trùng ngoài phổi, thậm chí sinh thiết nhu mô phổi. [1]

7.Các yếu tố tiên đoán tái phát VPTM:

Nghiên cứu quan sát , đoàn hệ tiền cứu 18 tháng năm 2003 trên 124 bệnh nhân được chẩn đoán VPTM theo các tiêu chuẩn lâm sàng và vi sinh. Bệnh nhân được điều trị kháng sinh 14 ngày. BN được nội soi ngày 1 và ngày 8. Những yếu tố kết hợp tái phát viêm phổi được khảo sát: suy hô hấp, điểm số X quang N1 > 7, N8 > 8, ARDS N8, thở máy kéo dài đến N8, nhiệt độ N8 > 38o C, Nhiệt độ N8 > N1, tác nhân gây bệnh ban đầu. Qua phân tích đa biến, Combes nhận thấy những yếu tố nguy cớ tái phát viêm phổi N8 là độ nặng của tổn thương phổi và sốt kéo dài mà không phụ thuộc vào tác nhân ban đầu. Do đó, chiến lược dựa trên tác nhân gây bệnh để quyết định thời gian điều trị viêm phổi thở máy chưa phải là cách tiếp cận tối ưu. Rút ngắn thời gian điều trị kháng sinh sẽ làm giảm chi phí và những biến chứng kết hợp với kháng sinh.[4]

VI.KẾT LUẬN

Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy hiện nay do vi khuẩn đa kháng thuốc, đặc biệt A.baumannii kháng với hầu hết kháng sinh phổ rộng.

Cần cấy đàm hay chất tiết đường hô hấp định lượng để xác định vi khuẩn gây bệnh trước khi tiến hành điều trị kháng sinh

Phối hợp kháng sinh thường được áp dụng cho những trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng như A.baumannii, P.aeruginosa hay vi khuẩn gram âm sinh carbapenemase Việc cách ly bệnh nhân cũng như kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện hiện nay rất cấp bách trong chiến lược giảm viêm phổi bệnh viện và kháng thuốc kháng sinh rất cao hiện nay.

PGS, TS. BS. Trần văn Ngọc

 Phó Khoa Y, Phó CN BM Nội-ĐHYD TP HCM

Trưởng khoa Hô hấp BVCR

Chủ tịch Hội Hô Hấp TP HCM

Email: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Image courtesy of dream designs at FreeDigitalPhotos.net

• Trang trước
• Trang sau